文献阅读笔记

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1. 文献1: Emerging roles of oligodendrocyte precursor 神经回路发展和重塑中前体细胞的新兴角色

  • 作者: JoAnn Buchanan

  • 类型: 综述

  • 原文 翻译

  • 这篇文献主要讨论了神经元前体细胞（OPC）在神经回路发展和重塑中的作用, 以及一些还未解决的问题。

OPC是非神经性脑细胞，它们能够产生髓鞘形成的胶质细胞，这些胶质细胞能够在大脑中髓鞘化神经元的轴突。虽然OPC传统上被认为主要通过产生髓鞘形成的胶质细胞来贡献髓鞘化，但现在越来越多的研究表明，OPC在神经系统中的作用可能更为多样，包括血管形成和抗原呈递等。

  • 主要讨论了OPC可能通过与产生髓鞘形成的胶质细胞不同的机制，对发育中和成年大脑的神经回路的建立和重塑起到关键作用。
  1. 接收神经元的直接突触输入：OPC是大脑中唯一已知的非神经元细胞，它们可以接收来自神经元的直接突触输入。这一发现是通过过去三十年的电生理学分析得出的，这些分析证明了OPC具有功能性的神经递质受体，可以接收谷氨酸和GABA的信号。
  2. 吞噬突触：OPC能够吞噬突触，这是神经回路重塑的一个重要过程。然而，OPC吞噬突触的具体分子机制尚不清楚。
  3. 细胞骨架重塑：OPC吞噬突触和分化为功能性的髓鞘形成胶质细胞都可能涉及到细胞骨架的重塑。例如，OPC在变为功能性的髓鞘形成胶质细胞的过程中，需要经历显著的形态变化，包括分支的重组、核形态的转变、髓鞘基本蛋白的产生，以及细胞质过程的延伸以在轴突上形成螺旋包裹。
  4. 信号传导：OPC具有初级纤毛，这是一种基于微管的、非运动性的细胞表面突起，可以作为OPC与其他细胞类型之间的信号交互的地点。例如，PDGF-PDGFRα的交叉通信和Sonic Hedgehog (Shh)信号都是通过位于OPC表面的初级纤毛传输的。
  • 论文还讨论了OPC的特殊特性，这些特性使得这些细胞能够整合依赖活动的和分子线索来塑造大脑的连线。最后，论文将OPC置于一个日益增长的领域中，这个领域关注的是在健康和疾病的背景下，神经元和胶质细胞之间的通信的重要性。
  1. 神经活动的影响：神经回路的精细调整和重塑过程受到单个突触处神经活动量和模式的重大影响。OPC是大脑中迄今为止已知的唯一非神经元细胞，它们可以接收来自神经元的直接突触输入。
  2. OPC在神经疾病中的潜在作用：作为髓鞘细胞系的一部分，OPC长期以来已知会对与白质病理学和脱髓鞘相关的疾病产生影响，如多发性硬化症。最近的研究提出OPC在神经回路重塑中的作用，引发了一个问题，即OPC的功能障碍是否可能是其他神经疾病的一个影响因素，这些疾病范围从神经发育障碍（如自闭症）到神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）。
  3. OPC在脑癌中的作用：OPC在脑癌，特别是胶质瘤中的涉及已经开始被描述。OPC代表了大脑中最大数量的增殖细胞，这个特性可以是有利的，也可能是危险的。通常，OPC通过积极排斥分支来维持大脑中的稳定的细胞群体，以维持领地。OPC在生命周期中的分裂和分化能力使这些细胞成为一个无尽的前体细胞池，准备在受伤后或疾病中帮助重新髓鞘化。
  4. OPC的独特性质：OPC具有一些独特的性质，使它们能够在神经系统的健康和疾病中发挥作用。例如，OPC在变为功能性的髓鞘形成胶质细胞的过程中，需要经历显著的形态变化，包括分支的重组、核形态的转变、髓鞘基本蛋白的产生，以及细胞质过程的延伸以在轴突上形成螺旋包裹
  • 尚未解决的问题:
  1. OPC介导的突触吞噬的生物学后果是什么？OPC对神经回路的连通性和功能有何影响？
  2. OPC是否在小鼠视觉系统之外的地方吞噬突触？
  3. 神经元和OPC之间的突触连接是否影响OPC吞噬突触的能力？
  4. OPC是否只吞噬神经元之间的突触，还是也吞噬神经元和OPC之间的突触？
  5. 如何实验性地区分OPC对髓鞘化的影响和它们对回路连线的影响？
  6. 为什么有些OPC会吞噬突触，而其他的则不会？
  7. OPC介导的突触吞噬的失调是否会导致以突触连通性缺陷为特征的神经疾病？
  8. 是否可以利用OPC的独特增殖性质来治疗这类疾病？

此外，论文还提出了一个概念性的问题：既然微胶质细胞和星形胶质细胞都参与通过吞噬突触来重塑神经回路，那么为什么生物学上需要三种细胞类来执行看似相似的功能？虽然回答这个问题需要大量的实验数据，但很可能的一个原因是突触修剪和重塑过程高度依赖于上下文。因此，每个吞噬细胞类在调节神经回路重塑的效果可能会因年龄、性别、突触类型和大脑区域等多种变量而变化。进一步的研究将揭示OPC在健康和疾病中以上下文依赖的方式消除突触的特定特征。

2. 文献2: Aplastic Myelin Following Chemotherapy 化疗后再⽣障碍性髓鞘

  • 作者: Solomiia Savchuk
  • 类型: 小型综述
  • 原文 翻译

3. 文献3: Cellular mechanisms and treatments for chemobrain: insight from aging and neurodegenerative diseases 化学脑的细胞机制和治疗：来自衰老和神经退行性疾病的见解

  • 作者: Lien D Nguyen & Barbara E Ehrlich
  • 类型: 评论
  • 原文 翻译
  • 文章主要讨论了化疗引起的认知损伤（化疗脑）的细胞机制和治疗方法，同时从衰老和神经退行性疾病的角度提供了一些见解。

Summary of studies of mechanisms for development of chemobrain

  • 介绍:

    由于筛查, 预防, 治疗等方面的进步, 癌症存活率显著增高, 例如，乳腺癌的平均 5 年生存率从 1975-1977 年队列的 75% 增加到 2008-2014 年队列的 91%6.

    20 世纪 40 年代发现用于治疗急性淋巴细胞白血病的抗叶酸剂（Farber & Diamond，1948）以来，化疗仍然是许多类型癌症的主流治疗方法（Noone等，2018），并且在转移需要局部手术的后期阶段至关重要不足的。1978 年，人们对化疗对癌症患者情绪和认知状态的影响以及临床医生和患者严重低估的情况提出了担忧（Levine 等， 1978 ）。然而，直到 2000 年代初期，一系列流行病学和影像学研究才最终支持乳腺癌患者的认知能力下降具有真正的生理基础（Ahles & Saykin，2001年、 2002年；阿勒斯等人， 2002；Saykin等人， 2003）。

  • 症状、流行病学和影像学研究结果

    1. 症状, 流行病学:

      横向和纵向研究显示，短期记忆、工作记忆和语言能力最容易受影响，其次是视空间记忆、执行功能和注意力范围(参见Stewart等人，2006年; Jim等人，2012年; Lindner等人，2014年的元分析)。

      这些损失往往微妙，使得经历过化疗脑病的癌症康复者在正常范围的低端表现，但还没有到达病理性的范围(Nelson & Suls, 2013)。这种微妙性，加上依赖于用于检测更严重、更局部化的缺陷如TBI、中风和AD的测试，意味着这些认知变化往往被临床医生忽视或低估(Horowitz等人，2018年)。由于化疗脑病的客观定义和测量有困难，因此对有化疗脑病的癌症康复者的比例估计差异巨大，范围从17%到75%(Wefel & Schagen, 2012)。值得注意的是，被诊断出患有化疗脑病的癌症康复者的比例与治疗后的时间呈反比，这表明一些恢复是发生的。然而，治疗后十年仍能检测到缺陷，这表明在一些癌症康复者中，他们可能是永久的(Ahles等人，2002年)。

    2. 影像学:

      化疗后立即在多个脑区包括前额和颞叶皮质、小脑和右侧丘脑发现灰质密度降低，并在一年后只有部分恢复(McDonald等人，2010, 2013)。功能性磁共振成像(fMRI)研究也在类似区域发现在认知任务过程中激活减少(Kesler等人，2011; de Ruiter等人，2011; Lopez Zunini等人，2013年)。然而，其他研究发现同一区域激活增加，并提出这是一种补偿机制，因为癌症康复者需要用更多的精神资源完成同样的任务。这些精神资源在复杂任务中更快地被耗尽(Ferguson等人，2007年; Menning等人，2017年)。然而，总的来说，这些研究提供了确凿的证据，表明化疗脑病的症状有生物学基础，而非纯粹的心理学基础。

化疗和成熟的成人大脑:

矛盾: 化疗药物被设计的目标是选择性地打击快速分裂的细胞, 而大多数神经元都是非分裂的、后有丝分裂的细胞(除了那些在大脑中的利基区域)

实际上, 成人大脑的其他内在属性可能也导致其对化疗的易受性, 敏感性.

  1. DNA损伤: 化疗药物, 尤其是DNA靶向药物, 会导致有丝分裂后神经元的DNA损伤, 从而加速衰老和最终的细胞死亡 1 2. 并且有丝分裂后的细胞也表现出减弱的DNA修复能力.1
  2. 破坏微管网络: 许多化疗药物靶向微管网络，该网络在有丝分裂过程中起着分离染色体的关键作用3, 这些药物通过使微管过度稳定（紫杉醇、多西紫杉醇和依扎贝酮）或破坏微管形成（长春新碱和长春碱）来扰乱微管动力学, 导致神经元形态、功能和通讯的失调。
  3. 炎症: 非神经元细胞，包括星形胶质细胞、寡突胶质细胞和微胶质细胞，在维持中枢神经系统的健康和正常功能方面起着重要作用。胶质细胞的终身增殖和更替使它们对化疗非常脆弱。此外，对神经元或胶质细胞的损伤可以激活微胶质细胞和星形胶质细胞，导致神经炎症，维持慢性功能障碍。
  4. 产生活性氧: 后期有丝分裂的大脑占据了身体重量的约2％，但消耗了约20％的葡萄糖来源能量（Patel，2016），导致高产生反应性氧化物（ROS）, ROS — hurt —> DNA

此外:

  1. 化疗药物可能还具有与其抗癌机制无关的离靶效应。例如，该实验室的研究表明，紫杉醇也会失调钙信号传导45。

  2. 典型的化疗患者在化疗过程中接受多种药物的组合治疗。在这种情况下，化疗脑的分子机制将是每种药物的靶效应（i）、每种药物的离靶效应（ii）以及（i）和（ii）的协同效应的组合。由于分子机制的复杂性和多样性，潜在的汇聚下游细胞后果为治疗或预防提供了更容易找到的靶点。

Molecular mechanisms for chemobrain are highly complex and heterogeneous

  • 接下来, 文章对衰老、阿尔茨海默病（AD）和创伤性脑损伤（TBI）进行广泛的比较, 因为这些疾病与化疗脑（chemobrain）共享类似的症状

    …

    正常衰老表现为随着时间的推移，认知能力逐渐降低，但仍保持在正常认知表现的阈值之上。
    与阿尔茨海默病类似，化疗脑涉及认知损害的加速衰退，尽管程度较轻。
    与创伤性脑损伤类似，化疗脑的起病时间已知，并且最初的衰退之后有一个恢复期，尽管可能无法使认知能力恢复到正常水平。

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  • 细胞机制:

    • 减少细胞发生:

    在大脑中，成熟后的神经元通常是非分裂的细胞，但某些特定区域仍存在神经发生。然而，化疗药物通常会选择性地靶向快速分裂的细胞，这可能导致神经发生减少。

    减少的神经发生是衰老和神经退行性疾病的共同因素。随着年龄增长，神经发生会减少，主要是通过减少神经前体细胞的数量、剩余细胞的静止和不利的细胞外环境来实现。许多化疗脑的研究集中在神经发生减少这一机制上。不同的化疗药物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等，可以导致记忆受损，并且与神经发生相关的蛋白标记物减少。神经发生的减少可能会超出记忆问题，对认知功能产生广泛的影响。

    此外，低血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平与化疗脑中的认知障碍相关。神经营养因子在促进神经发生方面起着重要作用，而化疗药物可能会降低BDNF水平，从而影响神经发生。

    最后，减少的神经发生不仅限于海马体，其他神经发生区域也可能受到影响。这可能导致更广泛的症状，如嗅觉功能障碍，并且即使没有明显的症状，幸存者在后期生活中仍可能面临认知障碍的风险增加。

    • 树突棘和树突丛的丧失:

    树突棘和树突对神经元的相互作用和功能至关重要，它们调节突触可塑性，对学习、记忆和执行功能起着关键作用。在成熟神经元中，树突棘和树突的丧失与多种因素有关，包括谷氨酸毒性、神经递质释放减少、蛋白质寡聚体、钙离子通量紊乱、细胞骨架破坏和泛素-蛋白酶体系统紊乱。这些丧失会导致皮质变薄，可能解释了经过化疗治疗后癌症幸存者大脑中灰质减少的现象。

    许多研究观察到在啮齿动物模型中给予化疗药物后，树突棘和树突的复杂性减少。这些药物的给予导致海马体和扣带回皮质中树突棘和树突分支数量的减少。然而，关于微管蛋白药物的影响的研究还很有限。

    目前的研究主要集中在海马体和相关区域，未来的研究应该考虑其他脑区域，以确定不良影响是普遍存在还是特定于特定区域。此外，需要开发更多基于皮质的行为任务来评估化疗脑动物模型中的认知功能，以更全面地理解化疗对大脑的影响。

    • 神经递质释放减少

    神经递质是许多神经系统疾病中常见的一个关键因素。例如，在阿尔茨海默病中，乙酰胆碱的减少是常见的现象，这解释了为什么用于治疗该疾病的四种FDA批准药物中有三种是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在衰老过程中，多巴胺能神经元逐渐减少。脑外伤的次级损伤阶段由谷氨酸过多引发，导致钙离子超载。因此，神经递质的失调在许多神经系统疾病中起着重要作用。

    有证据表明，神经递质的变化与化疗脑有关。研究发现，具有特定儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因变异的癌症幸存者发展化疗脑的风险不同。神经递质的变化可能与COMT基因调节的多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢有关。此外，一些研究发现，给予化疗药物后，谷氨酸和多巴胺的释放减少，并且乙酰胆碱酯酶活性增加。这些变化可能与神经递质转运体的表达减少和外排受阻等因素有关。

    然而，目前关于化疗脑中神经递质变化的研究还很有限，尚不清楚具体受影响的神经递质系统，以及是否所有系统都受到影响。进一步的研究将有助于更全面地了解神经递质在化疗脑中的作用，并为治疗提供更多信息。

    • 胶质细胞

    胶质细胞是非神经元细胞，对神经元提供重要的支持和保护。化疗脑中，SVZ和SGZ中的胶质细胞生成减少会导致新的星形胶质细胞和少突胶质细胞减少，从而影响记忆编码和巩固。适当的轴突髓鞘化对于快速传导速度和认知处理至关重要。人类癌症幸存者的成像研究显示白质束的减少，这暗示髓鞘化的减少。此外，化疗药物还会导致胶质前体细胞（OPCs）和成熟胶质细胞的减少，并影响OPC的分化，进一步影响适当的髓鞘化。

    胶质细胞在神经退行性疾病中也发挥重要作用，如激活的小胶质细胞和星形胶质细胞在AD中的观察。化疗脑中的研究发现，甲氨蝶呤和多西他赛等化疗药物会导致胶质细胞的活化，进而影响OPC的数量和髓鞘化，以及皮质BDNF水平。然而，胶质细胞的活化状态需要进一步研究。

    总之，胶质细胞在化疗脑中发挥着重要作用，包括对记忆和认知功能的影响以及对髓鞘化的调节。进一步的研究将有助于深入了解胶质细胞的作用机制，并为化疗脑的治疗提供更多信息。

    • 慢性神经炎症

    神经炎症和血脑屏障破坏是与化疗相关的认知功能障碍的重要因素。长期的神经炎症状态和细胞因子的异常释放可以导致认知功能的恶化。化疗药物可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞来引发细胞因子的释放，并导致中枢神经系统的炎症反应。此外，细胞因子的释放也可能破坏血脑屏障，使更多的细胞因子和化疗药物进入大脑。外周和中枢细胞因子水平的升高与认知功能下降以及其他疾病风险的增加有关。进一步的研究有助于揭示神经炎症和血脑屏障的机制，并为治疗和干预策略提供指导。`

  • 相关文献:

1. Hoeijmakers JH (2009) DNA damage, aging, and cancer. N Engl J Med\ 361: 1475–1485 ↩
2. Maynard S, Fang EF, Scheibye-Knudsen M, Croteau DL, Bohr VA (2015) DNA damage, DNA repair, aging, and neurodegeneration. Cold Spring Harb Perspect Med\ 5: a025130 ↩
3. Mihlon FT, Ray CE, Messersmith W (2010) Chemotherapy agents: a primer for the interventional radiologist. Semin Intervent Radiol\ 27: 384–390 ↩
4. Boehmerle W, Splittgerber U, Lazarus MB, McKenzie KM, Johnston DG, Austin DJ, Ehrlich BE (2006) Paclitaxel induces calcium oscillations via an inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and neuronal calcium sensor 1-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci USA\ 103: 18356–18361 ↩
5. Mo M, Erdelyi I, Szigeti-Buck K, Benbow JH, Ehrlich BE (2012) Prevention of paclitaxel-induced peripheral neuropathy by lithium pretreatment. FASEB J\ 26: 4696–4709 ↩
6. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR, Alfano CM, Jemal A, Kramer JL, Siegel RL (2019) Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin\ 69: 363–385 ↩

文献4 The Role of H2-Calponin Antigen in Cancer Metastasis: Presence of Autoantibodies in Liver Cancer Patients H2-钙调蛋⽩抗原在癌症转移中的作⽤： 肝癌患者体内存在⾃⾝抗体

  • 作者: Xiaoyun Bin
  • 类型: 研究
  • 原文 翻译
  • 这项研究旨在探索 H2-calponin (CNN2) 作为肝细胞癌（HCC）血清生物标志物的潜力。研究者使用了血清学分析重组表达的 cDNA 克隆 (SEREX) 技术来识别 HCC 和其他肿瘤患者血清中的 CNN2 抗体。同时，该研究还评估了细胞和组织中 CNN2 的 mRNA 和蛋白表达。
  • 使用的方法：研究者通过遗传工程生产 CNN2 蛋白，然后用作抗原，通过间接酶联免疫吸附试验 (ELISA) 来确定血清 CNN2 自身抗体的阳性率。此外，研究者使用 RT-PCR、原位 RT-PCR 和免疫组化方法评估了细胞和组织中 CNN2 的 mRNA 和蛋白表达。
  • 结论：HCC 组的抗-CNN2 抗体阳性率（54.8%）明显高于胃癌（6.5%）、肺癌（3.2%）、直肠癌（9.7%）、肝炎（3.2%）、肝硬化（3.2%）和正常组织（3.1%）。在有转移的 HCC、无转移的 HCC、肺癌、胃癌、鼻咽癌、肝硬化和肝炎中，CNN2 mRNA 的阳性率分别为 56.67%、41.67%、17.5%、10.0%、20.0%、53.13% 和 41.67%。与此同时，CNN2 蛋白的阳性率分别为 63.33%、37.5%、17.5%、27.5%、45%、31.25% 和 20.83%。CNN2 的下调能抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。因此，CNN2 是一个新发现的与 HCC 相关的抗原，它与肝癌细胞的迁移和侵袭有关，使得它成为肝癌治疗的有希望的靶点。